中藥標準品姜黃素對治療胃癌的作用
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姜黃素（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）是從中藥姜黃根莖中提取的一種植物多酚，多個(gè)研究表明姜黃素對胃癌等多種腫瘤具有較強的抑制作用，其抗胃癌的主要機制包括直接抑制增殖和侵襲、誘導凋亡、克服耐藥、化療增敏和抗幽門(mén)螺桿菌感染等作用，目前姜黃素的抗胃癌的作用已日益引起重視，成為腫瘤防治的一個(gè)研究熱點(diǎn)，但姜黃素對胃癌作用的研究主要為體外實(shí)驗，藥物在體內的作用及藥物動(dòng)力學(xué)尚待進(jìn)一步研究，以明確其體內作用的前景，從而深入挖掘其抗胃癌作用。
胃癌是一種常見(jiàn)的消化系統腫瘤，2012年全世界新診斷胃癌患者約952000人，占惡性腫瘤的6.8%，發(fā)病率僅次于肺癌、乳腺癌、結腸癌和前列腺癌，病死率占惡性腫瘤的8.8%。新診斷的胃癌約７０%發(fā)生于發(fā)展中國家（男女比例約為2:1，其中，近50%的病例發(fā)生于中國，2012年中國的新發(fā)胃癌患者約405000名，約有325000名患者死于胃癌[1]。胃癌目前的治療主要包括手術(shù)治療、化療、分子靶向治療，然而，5年生存率仍較低。因此，尋找藥物靶點(diǎn)、開(kāi)發(fā)新藥、探索耐藥機制尤為重要。姜黃素（curcumin）是從姜黃根莖中提取的一種植物多酚，是中藥姜黃的主要分，據文獻報道，植物酚類(lèi)物對胃癌的預防取得一定進(jìn)展，主要包括茶多酚、姜黃素、丁香酚以及咖啡酚等物質(zhì)[2-3]。本文就近年來(lái)姜黃素對胃癌的研究作一綜述。
1 姜黃素的概述
姜黃素是從姜黃屬中藥姜黃、郁金等的塊莖中提取出來(lái)的一種酚性色素，最初于1949年發(fā)現其抗菌活性，后證實(shí)具有抗炎、抗氧化、清除自由基、抗腫瘤等作用[4]，其抗腫瘤機制主要包括直接抑制增殖和侵襲、誘導凋亡等作用。
2 姜黃素對胃癌的作用
2.1 體外實(shí)驗
2.1.1 直接殺傷和細胞周期調節：國內外研究已證實(shí)姜黃素在體外對ＭＧＣ－８０３、ＳＧＣ－７９０１等胃癌細胞系均有抑制增殖的作用，并在一定范圍內呈劑量和時(shí)間依賴(lài)性[5-6]。姜黃素處理ＡＧＳ細胞后能引起劑量依賴(lài)性的形態(tài)學(xué)改變和增殖抑制，并造成細胞Ｇ２／Ｓ期阻滯，伴隨ｃｙｃｌｉｎ?。拢鄙?，ｃｙｃｌｉｎ?。模苯档?sup>[7]。Ｃａｉ等[8]發(fā)現姜黃素能通過(guò)ｐ２１活化酶１下調ｃｙｃｌｉｎ?。模钡模恚遥危梁偷鞍姿降谋磉_，造成Ｇ１／Ｓ期阻滯。
2.1.2 凋亡信號通路：細胞凋亡與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，涉及一系列基因的激活、表達以及調控等的作用，人體存在多重機制來(lái)保證細胞在正常的范圍內凋亡。根據細胞凋亡啟動(dòng)階段的不同，可分為三條主要通路，即線(xiàn)粒體通路、內質(zhì)網(wǎng)通路、死亡受體通路。
線(xiàn)粒體是細胞凋亡調控中心，Bcl－２家族成員在線(xiàn)粒體凋亡中起關(guān)鍵作用。有研究證實(shí)，姜黃素能誘導胃癌細胞株形態(tài)改變，導致線(xiàn)粒體膜電位下降、細胞色素Ｃ釋放入細胞液，并引起bcl-2下調、Bax上調，導致capase-3激活，剪切化ＰＡＲＰ增加，從而誘導細胞凋亡[5]，隨后多個(gè)研究證實(shí)了姜黃素能通過(guò)線(xiàn)粒體通路誘導胃癌細胞凋亡[6,9]。
另外，Ｌｉａｎｇ等[10]發(fā)現姜黃素能激活ＡＳＫ１（一種對氧化應激敏感的ＭＡＰＫＫＫ），上調ＭＫＫ４的表達，促進(jìn)ＪＮＫ磷酸化，這種活化作用能夠被抗氧化劑ＮＡＣ拮抗，證實(shí)姜黃素通過(guò)誘ＲＯＳ產(chǎn)生促進(jìn)細胞凋亡。有研究者發(fā)現姜黃素的同源物ＷＺ３５也可通過(guò)促進(jìn)ＲＯＳ產(chǎn)生導致ＪＮＫ激活，發(fā)生內質(zhì)網(wǎng)應激而誘導凋亡[11]。另外，姜黃素衍生物ＥＦ２４通過(guò)抑制硫氧還蛋白還原酶１（ＴｒｘＲ１）活性，增強氧化應激，促進(jìn)ＲＯＳ介導的內質(zhì)網(wǎng)應激和線(xiàn)粒體功能障礙，最終導致胃癌細胞周期阻滯和凋亡[12]。
姜黃素除了能激活線(xiàn)粒體通路和內質(zhì)網(wǎng)通路的凋亡，對死亡受體通路也有作用，Ｍｏｒａｇｏｄａ等[13]發(fā)現姜黃素能誘導胃癌細胞ＫＡＴＯ－Ⅲ凋亡，并激活ｃａｓｐａｓｅ－８，起始了Ｆａｓ凋亡信號通路。綜上，姜黃素可以通過(guò)誘導胃癌細胞凋亡而發(fā)揮腫瘤殺傷作用。
2.1.3 克服耐藥和化療增敏：耐藥是目前腫瘤治療中存在的重要問(wèn)題，耐藥發(fā)生極為普遍，對耐藥機制的認識及策略極為不足，因此，如何避免和克服耐藥仍是腫瘤治療中的巨大挑戰之一。ＮＦ－κＢ信號通路的改變與胃癌化療耐藥相關(guān)，ＮＦ－κＢ抑制劑姜黃素與化療藥聯(lián)合處理胃癌細胞株，能增強化療藥的腫瘤殺傷作用，并減輕化療藥物對ＮＦ－κＢ信號通路的激活，降低抗凋亡基因ｂｃｌ－２和ｂｃｌ－ｘｌ的表達量[14]。在胃癌中ｓｕｒｖｉｖｉｎ和ＳＴＡＴ３信號的異常表達也被看作化療耐藥的主要因素，姜黃素對ｐＳＴＡＴ３、ｓｕｒｖｉｖｉｎ和胃癌細胞活性呈劑量依賴(lài)性的抑制作用，當與５－ＦＵ聯(lián)用后產(chǎn)生協(xié)同作用，對胃癌細胞殺傷作用增強[15]。另外，姜黃素的結構類(lèi)似物ＥＦ２４可通過(guò)抑制ＴｒｘＲ１活性、增加細胞內ＲＯＳ水平來(lái)誘導致死性的內質(zhì)網(wǎng)應激，敲低ＴｒｘＲ１表達能使胃癌細胞對ＥＦ２４增敏[12]。
姜黃素除了能克服耐藥，在與其他化療藥物聯(lián)用時(shí)也表現出協(xié)同殺傷腫瘤作用，姜黃素與ＦＯＬＦＯＸ方案聯(lián)用可增強對胃癌細胞株的促凋亡作用[9]，Ｚｈａｎｇ等[6]也證實(shí)姜黃素和Ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ聯(lián)用對胃癌細胞株的促凋亡作用增強。
2.1.4 對幽門(mén)螺桿菌的作用：幽門(mén)螺桿菌感染能引起以胃黏膜炎癥為開(kāi)始的胃部改變，有時(shí)可能參與胃癌的發(fā)生。研究發(fā)現應用姜黃素能夠降低已感染幽門(mén)螺桿菌的小鼠的炎性因子和趨化因子表達，證實(shí)姜黃素對幽門(mén)螺桿菌感染黏膜的抗炎作用，有望減少幽門(mén)螺桿菌所致的胃癌發(fā)生[16]。幽門(mén)螺桿菌細胞毒素相關(guān)基因Ａ（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ?。幔螅螅铮悖椋幔簦澹洹。纾澹睿濉。?，ＣａｇＡ）在胃癌發(fā)展中起重要作用，數據庫分析結果顯示姜黃素對ＣａｇＡ腫瘤蛋白的結合能力強于阿莫西林、泮托拉唑和甲硝唑，僅次于克拉霉素，有望成為治療ＣａｇＡ和幽門(mén)螺桿菌感染的領(lǐng)軍藥物[17]。
2.1.5其他作用：２０１３年Ｃａｉ等[18]對姜黃素處理前后的ＢＧＣ－２３細胞進(jìn)行了蛋白質(zhì)組學(xué)研究，確定有５２種蛋白質(zhì)在腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展中起到重要作用，其中包括細胞增殖、周期和凋亡、新陳代謝、核酸加工、細胞骨架的構造和運動(dòng)、信號轉導、蛋白折疊分解和翻譯、免疫應答，通過(guò)蛋白與蛋白之間作用的分析，進(jìn)一步說(shuō)明姜黃素對胃癌細胞的殺傷機制可能是多通道綜合作用的結果。Ｍａｈａｊａｎａｋａｔｔｉ等[19]通過(guò)計算機分析方法研究姜黃素對腫瘤惡性蛋白的抑制作用，查閱文獻后選出２２個(gè)受體用作分析。其中，姜黃素對胃癌的惡性蛋白表皮生長(cháng)因子的結合能力較其自然配體更強，并且強于本研究中用到的ｌｉｔｒｅｏｌ和ｔｒｉｔｅｒｐｅｎｅ兩種抗腫瘤藥物。
2.2 體內實(shí)驗
多個(gè)研究結果顯示，用姜黃素或其類(lèi)似物處理胃癌細胞系建立的動(dòng)物模型后，均表現為腫瘤體積和重量降低[11,20]，另外，Ｓｉｎｔａｒａ等[21]證實(shí)應用姜黃素的小鼠胃癌發(fā)生率較低，且磷酸化ＩκＢα和８－羥脫氧鳥(niǎo)苷表達量降低，提示姜黃素為胃癌治療提供了方向，并可能對胃癌的發(fā)生有預防作用。
2.3 臨床應用
盡管已有眾多臨床前研究表明姜黃素可能具有抗胃癌的作用，目前尚缺乏姜黃素治療胃癌的臨床試驗，其臨床療效尚待證實(shí)[22]。而且，姜黃素穩定性和溶解性低，限制了其應用，目前已發(fā)現及合成姜黃素的類(lèi)似物，也有多個(gè)研究將姜黃素制成漂浮片、微海綿等劑型[23-24]，從而增強藥物的生物活性、降低毒性，達到更好的療效。
3 展望
胃癌是一種常見(jiàn)的消化道腫瘤，多學(xué)科綜合診療（ｍｕｌｔｉ?。洌椋螅悖椋穑欤椋睿幔颍。簦澹幔?，ＭＤＴ）是實(shí)現個(gè)體化綜合診療的有效形式[25]，與此同時(shí)，尋找藥物靶點(diǎn)、探索耐藥機制也尤為重要[26]。盡管近年來(lái)對姜黃素的抗胃癌機制進(jìn)行了大量深入的研究，迄今為止，其確切機制仍不清楚，但基本可以確定存在直接抑制增殖和調節細胞周期、凋亡的作用。那么，是否可能與抗幽門(mén)螺旋桿菌感染的作用有關(guān)目前還不清楚，需要進(jìn)一步研究。此外，腫瘤的發(fā)生發(fā)展與ＮＦ－κＢ途徑相關(guān)的基因突變、擴增密切相關(guān)，姜黃素作為ＮＦ－κＢ抑制劑，可通過(guò)影響其下游產(chǎn)物，參與細胞周期阻滯和凋亡。還可減輕化療藥物對ＮＦ－κＢ信號通路的激活，降低ＮＦ－κＢ調節的抗凋亡基因的表達量。因此，姜黃素對ＮＦ－κＢ途徑的作用以及如何影響胃癌轉歸，可能仍是將來(lái)研究的方向之一。
